? ? ? “原本人們沒有農(nóng)藥就沒飯吃,，所以需要農(nóng)藥,；現(xiàn)在有飯吃了，我們開始考慮它的殘留,、風(fēng)險,、環(huán)境污染等,，這是對的。但不能因此就否定人們在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中對農(nóng)藥的需求,。”中化國際創(chuàng)新中心首席科學(xué)家劉長令,，在日前接受某新聞記者專訪時表示，人們談“藥”色變,，實際上是對農(nóng)藥有較深的偏見,。
? ? ?劉長令1963年生于河南，曾任沈陽化工研究院總工程師,，現(xiàn)任中化國際創(chuàng)新中心首席科學(xué)家,，兼任中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會主任委員及農(nóng)藥（沈陽）國家工程研究中心主任,。2014年，其研究團(tuán)隊創(chuàng)建了綠色農(nóng)藥分子設(shè)計和品種創(chuàng)制的“中間體衍生化法”,，發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《化學(xué)評論》上,。
? ? ? 中化國際（控股）股份有限公司脫胎于中國中化集團(tuán)的橡膠、塑料,、化工品和儲運業(yè)務(wù),，于1998年12月在北京成立，目前主營中間體及新材料,、農(nóng)用化學(xué)品,、聚合物添加劑、天然橡膠等領(lǐng)域,。2000年3月,，中化國際在上交所掛牌上市。
農(nóng)藥（Agricultural Chemicals）,，指農(nóng)業(yè)上用于防治病蟲草害及調(diào)節(jié)植物生長的化學(xué)藥劑,，按品種分包括殺蟲劑、殺螨劑,、殺菌劑,、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等,。
公眾談“藥”色變,，緣起甲拌磷等高毒性農(nóng)藥。
劉長令認(rèn)為,，公眾談“藥”色變,，很大程度上是受以前一些高毒農(nóng)藥引發(fā)的事件影響。剛開始中國生產(chǎn)的農(nóng)藥品種主要是高毒的有機磷類殺蟲劑,，因此人們將殺蟲劑與農(nóng)藥等同起來,，但實際上這類真正令人談之色變的“農(nóng)藥”已經(jīng)被淘汰許久。
以前中國生產(chǎn)的許多殺蟲劑屬于有機磷類,，如常用的對硫磷（1605）,、甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）,、敵敵畏等,。這些常用的有機磷農(nóng)藥中，根據(jù)大鼠急性經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50,，數(shù)值越小毒性越大）,，有LD50量在4 mg/kg ~10 mg/kg的內(nèi)吸磷，2.1 mg/kg～3.7 mg/kg的甲拌磷等高毒性農(nóng)藥。
根據(jù)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上常用農(nóng)藥（原藥）的毒性,，按照急性口服LD50數(shù)值,，分為劇毒、高毒,、中等毒,、低毒和微毒五類。據(jù)統(tǒng)計,，目前中國批準(zhǔn)使用的農(nóng)藥,，94%都屬于低毒和微毒級別， 5%屬于中等毒,。
2002年原農(nóng)業(yè)部發(fā)布公告,，禁止內(nèi)吸磷(1059)、甲拌磷（3911）等高毒農(nóng)藥在蔬菜,、果樹,、茶葉和中草藥材上使用。
劉長令提到,，曾經(jīng)還有一種令人色變的農(nóng)藥則是滴滴涕（DDT）,。在農(nóng)藥的歷史上，DDT 是第一個被人工合成的廣譜而高效的有機氯殺蟲劑,。1939 年瑞士化學(xué)家首先發(fā)現(xiàn) DDT 可以作為殺蟲劑使用,，并于1948年獲得了諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。自此,，以 DDT 為首的有機農(nóng)藥成為糧食增產(chǎn)的重要手段,，彼時每年減少的作物損失約占世界糧食總量的 1/3。
上世紀(jì)70年代左右,，中國引入滴滴涕,。在全球使用幾十年后，人們發(fā)現(xiàn)滴滴涕類農(nóng)藥具有較高的穩(wěn)定性和持久性,，用藥6個月后的農(nóng)田里,，仍可檢測到滴滴涕的蒸發(fā)。此外滴滴涕極易在人體和動物體的脂肪中蓄積,。
中國在1982年禁用了滴滴涕,，但是仍然將其用于應(yīng)急病媒防治、三氯殺螨醇生產(chǎn)和防污漆生產(chǎn),。2009年原環(huán)境保護(hù)部發(fā)布公告，要求禁止在中國境內(nèi)生產(chǎn),、流通,、使用和進(jìn)出口滴滴涕，但保留了緊急情況下用于病媒防治的可能。
滴滴涕類農(nóng)藥的毒性來自于富集而產(chǎn)生的毒性,，也就是說如果有殘留,，由于人體不能靠代謝排出去，體內(nèi)的滴滴涕就會富集,，從而產(chǎn)生高毒性,。劉長令介紹，現(xiàn)在的農(nóng)藥在上市前,，如果檢測出有蓄積毒性,，即停止開發(fā)，不會被批準(zhǔn)上市,。
“我們永遠(yuǎn)都無法說農(nóng)藥沒毒,，永遠(yuǎn)不能否認(rèn)農(nóng)藥有殘留。”劉長令表示,，化學(xué)品毒性和殘留問題,，都需要得到正確的認(rèn)識，是否產(chǎn)生危害都與量有關(guān),，“那氯化鈉的大鼠急性經(jīng)口LD50差不多是3750mg/kg,，氯化鈉就是食鹽，每天食用超過20克,，長期下來就會對身體有害,。事實上，現(xiàn)在使用的農(nóng)藥中沒有富集性,，且一部分農(nóng)藥的大鼠急性經(jīng)口毒性低于食鹽,，在食物中的殘留量也遠(yuǎn)低于0.05mg/kg?！?br>
此外,，農(nóng)藥的殘留問題還與使用的規(guī)范化有關(guān)。劉長令向記者介紹,，假如一種農(nóng)藥一畝地只需要用1克,，在做實驗階段就會用100克去做。在“極端施藥”的情況下,，測量并規(guī)定最大殘留限量（在食品或農(nóng)產(chǎn)品內(nèi)部或表面法定允許的農(nóng)藥最大濃度,，mg/kg）、每日允許攝入量（人類終生每日攝入某物質(zhì),，而不產(chǎn)生可檢測到的危害健康估計量,，mg/kg bw）等殘留限量標(biāo)準(zhǔn)。
其次,，施藥有安全間隔期,，就像有時候人吃完藥以后要過30分鐘才能吃其他東西。農(nóng)藥也是一樣，用完某種藥以后,，一般會規(guī)定過多少天之后才適合采收,。
因此劉長令認(rèn)為，如果沒有“瘋狂用藥”或“著急采收”,，并不會存在農(nóng)作物藥物殘留導(dǎo)致人類的健康問題,。
農(nóng)藥仍是治理農(nóng)作物病蟲草害的首選
“現(xiàn)在60歲左右的人，都經(jīng)歷過沒有飯吃的日子,，我們小的時候根本沒有農(nóng)藥,，但作物收成也非常非常低。”劉長令表示,，完全不施藥情況下的糧食畝產(chǎn),，在以前尚無法讓所有人吃飽，更不要說解決現(xiàn)在14億人口的溫飽,。
而如今,，人口依然在增長，隨著工業(yè)化發(fā)展,，耕地面積相對來說還在減少。在這種情況下,，只能通過提高農(nóng)作物單產(chǎn)來保障人們的口糧,。
劉長令提到，提高單產(chǎn)的方式有很多,，比如種子,、土壤管理、各種作物保護(hù)措施等等,，實際上都在使用,，但效果并非立竿見影，尤其是在防治病蟲草害方面,，農(nóng)藥仍然是首選,。
劉長令介紹，40年前曾經(jīng)歷過的一件事,，小麥田爆發(fā)一次蟲災(zāi),，當(dāng)時沒有農(nóng)藥，組織了數(shù)百學(xué)生去抓蟲子,。“這么多人進(jìn)地里滅蟲,，蟲是滅光了，莊稼也破壞得差不多了,，收成也沒有了,?！?br>
此外,，包括黃瓜霜霉病,、馬鈴薯晚疫病等農(nóng)作物病害可以通過氣體傳播，也就是說只要有一個黃瓜葉子或馬鈴薯葉子得了病,，人一經(jīng)過或者刮過風(fēng),，整個大棚都會爆發(fā)疾病,。“農(nóng)作物和人一樣,，不生病的時候要保持良好的營養(yǎng)、預(yù)防疾病,，但生病了就要吃藥,?！?br>
得了霜霉病的黃瓜葉子
此前采訪的多位科學(xué)家也表示,，糧食增產(chǎn)的辦法除了生物技術(shù),，就是化學(xué)農(nóng)藥。劉長令認(rèn)為,，生物技術(shù)是讓農(nóng)作物抗病蟲害的辦法之一,，但作物一個生長季可以受到數(shù)種或幾十種病蟲害的危害，目前的生物技術(shù)尚未能實現(xiàn)讓一種農(nóng)作物抵御所有病蟲害,，因此生物技術(shù)和化學(xué)技術(shù)需要結(jié)合使用。
據(jù)劉長令介紹,，世界糧農(nóng)組織（FAO）有一項統(tǒng)計表明，通過合理地使用農(nóng)藥,，作物產(chǎn)量的損失可以減少40%,，同時也可以減少作物本身抵御病蟲害而產(chǎn)生的毒素，利于人畜健康,。
此外,，劉長令還提到農(nóng)藥市場的反應(yīng)。2018年受環(huán)保治理的影響,，部分農(nóng)藥的生產(chǎn)受到限制,，價格不斷上漲。原本一噸價位在30萬左右的殺菌劑氟環(huán)唑,，在2018年8月時價格飆升至68萬元/噸,。
“這就簡單地說明一個問題,，農(nóng)藥的需求是剛性的，少了價格就會上漲,。”
農(nóng)藥的創(chuàng)制與醫(yī)藥相似：研發(fā)時間長,、成功率低
與醫(yī)藥相似，國內(nèi)的農(nóng)藥也是從仿制藥開始,。劉長令表示,，在目前常用的六七百種農(nóng)藥中,，大約有98%左右的農(nóng)藥均為仿制藥,，國內(nèi)擁有自主專利權(quán)的農(nóng)藥少之又少。農(nóng)藥和醫(yī)藥都存在著研發(fā)周期長,、成功率低從而導(dǎo)致風(fēng)險大,、投入高的問題。劉長令認(rèn)為,，和醫(yī)藥相比,，農(nóng)藥對成本的要求更加嚴(yán)格。
“舉個很簡單的例子,，沒有人到醫(yī)院會說,，你這個藥太貴了，我不用,。你肯定認(rèn)為哪個藥好用就用,，貴就貴點?！眲㈤L令說,，“但是農(nóng)藥不一樣，太貴就不會有市場,，大不了種地的人這次就選擇少收成,。”
以前由于普遍的檢測技術(shù)較為落后，三五年一款農(nóng)藥就能研究或仿制出來,，隨后上市,，包括其對生態(tài)環(huán)境的影響也并未得到充分認(rèn)識。
隨著技術(shù)越來越先進(jìn),，人們具備了更多種毒理學(xué)測試和環(huán)境評價的能力,，對農(nóng)藥安全的要求也越來越高。劉長令介紹,，1956年左右從800個化合物中就能篩選出一個產(chǎn)品,，到了1970年需要8000個化合物篩選一個產(chǎn)品，1980年后大約2萬個化合物才能篩選一個產(chǎn)品,，現(xiàn)在基本上16萬個化合物才能篩選出一個產(chǎn)品,。
以一個30人組成的團(tuán)隊來合成16萬個化合物,，每人每年約合成150個，則差不多需要35年時間,。這就使得農(nóng)藥創(chuàng)制的周期變得很長,。劉長令表示，目前號稱一個產(chǎn)品研發(fā)需要12年,，實際指的就是開發(fā)階段,，并未包括前期研究階段。
除了周期長以外,，成功率低也是一大“勸退因素”。在尋找化合物的階段,，研究人員發(fā)現(xiàn)一種化合物具有很好的活性,，可以優(yōu)化、衍生或修飾,；在功能上合適的話,，接下來要進(jìn)行各種毒性測試、殘留和代謝研究與檢測,，生態(tài)環(huán)境風(fēng)險評估等,，包括低毒、低殘留,、有無致癌性,、無突變性，無致畸性,、對蜂鳥魚蠶,、土壤和水等生態(tài)環(huán)境等有多大影響，這一研究過程需要6到8年,，大多候選品種在這一“大浪淘沙”的過程中被淘汰,。進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)階段后，則需要研究合成工藝,，性價比不好的候選品種依然被淘汰,，隨后進(jìn)行小試、中試,，再到產(chǎn)業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn),。與醫(yī)藥一樣，每一步測試的淘汰率都非常高,，也就意味著成功率低,。
上世紀(jì)80年代，劉長令發(fā)現(xiàn)部分農(nóng)藥雖然品種不一樣,，但其使用的原料或中間體一樣,，隨后劉長令在25年間發(fā)表了一系列相關(guān)論文,，并創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。
1997年,，劉長令團(tuán)隊發(fā)表了《淺談中間體的共用性》論文,； 2014年受邀在化學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《化學(xué)評論》發(fā)表綜述論文“中間體衍生化法在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用”。2017年,，《化學(xué)評論》的影響因子為52.613,，在化學(xué)化工領(lǐng)域期刊中排名第一，在全球期刊影響因子排名中超過《自然》和《科學(xué)》,。
劉長令向記者介紹,，中間體衍生化法是基于逆合成分析和現(xiàn)實生產(chǎn)的可行性基礎(chǔ)創(chuàng)建的。比如觀察一個房子,，各種類型的房子可能長相用途不一,，但往前推，觀察其框架,、設(shè)計和原料,，最后發(fā)現(xiàn)原來就是沙子、水泥,、鋼筋,、磚頭等幾種原料。
農(nóng)藥也是一樣,，大多數(shù)農(nóng)藥都是由最開始的幾個原料組成的,，通過各種不同的反應(yīng)，最后得到不同的產(chǎn)品,。選對了中間體就選對了原料,，選對了安全且價廉原料來做反應(yīng)，就意味著成功了一半,，提升了研制低毒,、安全、性價比高候選品種的幾率,，也就提高了研發(fā)的成功率,。
天然產(chǎn)物是實現(xiàn)農(nóng)藥綠色化的重要途徑，在這一過程中,，劉長令團(tuán)隊以天然產(chǎn)物為模板和中間體,，發(fā)明了肉桂酸衍生物類殺菌劑氟嗎啉，成為國內(nèi)第一個在中國,、美國和歐洲獲得專利權(quán)的農(nóng)藥品種,。此后又發(fā)明了僅含碳?xì)溲跞N元素、可用于蘋果樹腐爛病等防治的殺菌劑丁香菌酯,，和具有殺菌,、抗病毒,、促進(jìn)作物生長調(diào)節(jié)活性的唑菌酯，并制定了唑菌酯原藥及制劑兩項國際標(biāo)準(zhǔn),。
農(nóng)藥的未來：低量高效,，環(huán)境相容
對于未來的研究方向，劉長令認(rèn)為,，農(nóng)藥和醫(yī)藥一樣,，始終不變的課題就是新產(chǎn)生的病蟲草害及抗性管理。受氣候環(huán)境的影響,，新的病蟲草害時有發(fā)生,，而任何藥物，長期使用就會產(chǎn)生抗性,。劉長令表示,，新產(chǎn)生的病蟲草害及抗性管理，都需要不斷開發(fā)新產(chǎn)品,；而農(nóng)藥的棘手問題就是防治對象變異快。
對醫(yī)藥而言,，目前人類約每20-30年繁衍一代,，高等生物產(chǎn)生抗性的機理雖然復(fù)雜但每一代變化不大。而農(nóng)藥面對的是低等生物,，繁衍速度快,，變異也快，比如螨蟲在緯度較高的地方一年可以繁衍30多代,，而哪些變化會影響病蟲草害產(chǎn)生抗性,，將是農(nóng)藥研究亟待攻克的問題。
就生態(tài)環(huán)境和人類健康的影響,，就是要考慮環(huán)境相容性,，劉長令表示，現(xiàn)在的檢測技術(shù)已經(jīng)完全可以達(dá)到微克級（ppm,，溶質(zhì)質(zhì)量占全部溶液質(zhì)量的百萬分比來表示的濃度）,，有些甚至納克級（ppb，溶質(zhì)質(zhì)量占全部溶液質(zhì)量的十億分比來表示的濃度）,。如果在納克級檢測出來有明顯問題,，也會在研究過程中被淘汰。
但另一方面,，也存在某一款藥物可能對某一種生物有害,，但經(jīng)生態(tài)環(huán)境風(fēng)險評估依然被批準(zhǔn)銷售。這則是因為在尚未出現(xiàn)更好替代品的情況下,，若對當(dāng)下對環(huán)境的潛在影響風(fēng)險較小,，就選擇保留,。劉長令向記者舉了個例子，比如某種小麥除草劑,，可能對魚的毒性較高,，但這種小麥田離有魚的地方比較遠(yuǎn)，在安全評估后認(rèn)為沒有那么大的風(fēng)險,，對魚的影響小到一定閾值以下,，也會批準(zhǔn)上市。
“做任何事情是一個平衡,，農(nóng)藥不用不行,，但用了就希望它對生態(tài)環(huán)境的影響盡可能低。”劉長令表示,。
2015年,，原農(nóng)業(yè)部下發(fā)《到2020年農(nóng)藥使用量零增長行動方案》。2017年年底,，原農(nóng)業(yè)部表示,，已提前三年實現(xiàn)農(nóng)藥零增長的目標(biāo)。
作為農(nóng)藥創(chuàng)制人員,，劉長令認(rèn)為,，所謂“零增長”，其實只是在使用量上進(jìn)行了限制,，隨著技術(shù)的進(jìn)步,，在保證產(chǎn)量的情況下，實現(xiàn)農(nóng)藥的“零增長”甚至“負(fù)增長”并不困難,。
“如目前在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)中的除草劑,，測算下來一畝地最多只需要用4克，而草甘膦一畝地差不多要使用100克,，如果成功上市并實現(xiàn)對草甘膦的替代,，使用量大幅減少不成問題?！?br>
所以在劉長令看來,，對農(nóng)藥的使用規(guī)制，并不僅僅是使用量零增長,，而是通過對生態(tài)和環(huán)境毒性愈加全面的檢測,，將不合規(guī)的老產(chǎn)品淘汰。未來高效又安全環(huán)保的綠色農(nóng)藥將大有作為,，尤其非常需要環(huán)境相容的綠色農(nóng)藥品種,。
“零增長是第一步，之后是安全環(huán)保低風(fēng)險，雖然沒有任何一樣?xùn)|西是零風(fēng)險的,，但效果好,、環(huán)境相容、零風(fēng)險,、綠色農(nóng)藥的創(chuàng)制與應(yīng)用是終極目標(biāo),，也是必然的發(fā)展趨勢。”劉長令表示,。